Die Rezepturkarte der AKWL

Hygienemaßnahmen allgemein

• Hygienezonen definieren
• möglichst wenige Personen, keine Pflanzen, Teedrogen oder Lebensmittel in Rezeptur und Defektur
• glatte Oberflächen mit dichten Fugen als Arbeitsfläche, damit sie sich hygienisch reinigen lässt
• Fliegengitter an den Fenstern anbringen
• Rezeptur/Defektur nicht durch Fenster belüften, die in Kellerschächte führen
• deutlich trennen zwischen Arbeitsfläche und Bereich zum Reinigen und Spülen der verwendeten Geräte
• Hygieneverantwortliche(n) benennen

Leitlinien, Hygienepläne und Checklisten der Bundesapothekerkammer

• Leitlinie Hygienemanagement
• Kommentar zur Leitlinie Hygienemanagement
• Musterplan Personalhygiene
• Musterplan Raumhygiene
• Hygieneplan für die Herstellung der nichtsterilen Rezepturarzneimittel
• Hautschutz- und Händehygieneplan der BGW
• Checkliste Raumhygiene

Hygieneleitfaden der Gesellschaft für Dermopharmazie

GD-Hygieneleitfaden für Apotheken zur Herstellung von nicht sterilen pharmazeutischen Zubereitungen (Stand 17. Juni 2016)

Grundsätze der Personalhygiene

• Mitarbeiter mit ansteckenden Krankheiten oder offenen Wunden dürfen sich nicht in Rezeptur und Defektur aufhalten
• Haare zusammenbinden
• Rezepturkittel
• Hygienemaske
• Handschuhe/Desinfektion
• Vorratsgefäße nach der Entnahme sofort wieder verschließen
• Herstellung zügig durchführen und nicht unterbrechen (von links nach rechts arbeiten!)
• offene Rezeptur/Defektur nicht mit den Händen berühren oder hineinniesen, -husten bzw. in Richtung der offenen Rezeptur/Defektur sprechen (Hygienemaske)
• Abfallbehälter nicht mit den Händen berühren

Hygienemaßnahmen bei der Herstellung von Augenarzneimitteln

• vorzugsweise im Laminar Air Flow (LAF)
• alternativ: staubarmen, abgeschlossenen Raum ohne Zugluft wählen
• Desinfektion der Arbeitsfläche
• Personalhygiene (sterile Handschuhe!, Hygienemaske etc.)
• Herstellung nicht unterbrechen
• Aqua ad injectabilia verwenden
• Hitzesterilisation oder aseptische Herstellung
• bei bakterienzurückhaltenden Filtern: Bubble-Point-Test als In-Prozess-Kontrolle durchführen

Nähere Informationen zu Hygiene, Konservierung und Herstellung von Zubereitungen zur Anwendung am Auge:

• DAC/NRF I.8.2 Hygiene und Konservierung
• DAC/NRF I.8.3 Herstellung

Hinweis: zur Nutzung oben genannter Direktlinks bitte zuvor auf www.dac-nrf.de einloggen.

Weitere Informationen:

BAK-Rezepturstandards (Empfehlungen zu Hygiene und Arbeitsschutz bei der Rezepturherstellung in der Apotheke)

Checkliste Arbeitsschutz

• Standgefäße nach GHS gekennzeichnet?
• Standgefäße mit BAK-Farbkonzept (für Schutzausrüstung) gekennzeichnet?
• persönliche Schutzausrüstung festgelegt und vorhanden?
  (Schutzbrille, Mundschutz, ggf. FFP2-Maske, langärmeliger Kittel, Handschuhe)
• Betriebsanweisungen für Arbeiten mit Gefahrstoffen erstellt?
  – Gefahrstoffverzeichnis erstellt/aktuell?
  – Gefährdungsbeurteilungen erstellt und vollständig?
  – Sicherheitsdatenblätter liegen vor/sind zugänglich?
  – Alarmplan erstellt/wo?
  – Aushang Ersthelfer, Betriebsärzte etc. noch aktuell?

Informationen der Bundesapothekerkammer zu Arbeitsschutzmaßnahmen in der Rezeptur:

• Rezepturherstellung – Übersichtsposter mit Schutzmaßnahmen
• allgemeine Informationen zur Rezepturherstellung und zur Prüfung der Ausgangsstoffe
• Rezepturherstellung – Standards für die Gefährdungsbeurteilung
• Rezepturherstellung – Formulare

Informationen der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege (BGW):

Broschüre BGWcheck Gefährdungsbeurteilung in Apotheken (insbesondere Kap. 5.3 S. 36 zu Labor und Rezeptur)

Weitere Informationen:

Empfehlungen der Bundesapothekerkammer zu Arbeitsschutzmaßnahmen in der Apotheke (Rezeptur, Labor …)

Prüfung auf Plausibilität und Anwendungsdauer

Prüfkriterien im Überblick:

Ist die Verordnung korrekt oder gibt es Unklarheiten oder Irrtümer?
Ist eine Gebrauchsanweisung angegeben?

Ist die vom Arzt verordnete bzw. vom Patienten bestellte Rezeptur

• pharmakologisch plausibel?
• galenisch plausibel?
• chemisch plausibel?
• mikrobiologisch stabil?

Pharmakologische Plausibilität

• Sind Rezepturbestandteile und Mengenangaben eindeutig und gut lesbar?
• Beinhaltet die Verordnung erkennbare Irrtümer?
• Beinhaltet die Verordnung bedenkliche Stoffe nach § 5 Arzneimittelgesetz (AMG)?
  Aktuelle Liste der bedenklichen Rezepturarzneimittel der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker

Therapiekonzept

• Ist das Therapiekonzept des Arztes nachvollziehbar?
  Da die Indikation nicht immer bekannt ist, ist diese Frage in der Praxis manchmal schwierig zu beantworten. Evtl. lässt sich die Indikation aus der verordneten Rezeptur, Angaben zur Art der Anwendung oder aus dem Gespräch mit dem Patienten herleiten. Der Apotheker hat allerdings nicht die Aufgabe, das Therapiekonzept des Arztes zu überprüfen. Er kann das Therapiekonzept des Arztes also nur insoweit in seine Beurteilung mit einbeziehen, als ihm Diagnose und Umstände der Therapie bekannt sind.
• Ist die Rezeptur für den Patienten geeignet? (Alter, Geschlecht/Schwangerschaft u. Stillzeit, Allergien)
• Passt das verordnete Wirkstoffderivat zur Anwendungsart (d.h. ist es bei der vorgesehenen Anwendungsart wirksam)?
  Beispiele:

topisch unwirksames Glucocorticoid-Derivat	topisch wirksame Alternative
Betamethason	Betamethasonvalerat Betamethasondipropionat
Cobetasol	Clobetasolpropionat
Triamcinolon	Triamcinolonacetonid
Mometason	Mometasonfuroat

• Passt die Dosierung des Rezepturarzneimittels zum Therapiekonzept und zur Applikationsart?
• Passt die verordnete Menge/Dosierung des Rezepturarzneimittels zur Anwendungsdauer?
• Entsprechen Anwendungshäufigkeit, Dosierung und Anwendungsdauer dem aktuellen wissenschaftlichen Stand?
• für den Fall, dass mehrere Wirkstoffe verordnet sind: ist die Kombination therapeutisch sinnvoll?

Galenische Plausibilität

• Passt die Grundlage zum angestrebten Therapieziel?
• Passt der Emulgator zur gewünschten Zubereitung?

Umfangreichere Informationen zu dem Thema galenischer und chemischer Inkompatibilitäten finden sie auf dieser Seite unter Inkompatibilitäten unter diesem Thema.

Chemische Plausibilität

Art und Menge der Ausgangsstoffe

Zu den Ausgangsstoffen einer Rezeptur zählen

• Wirkstoffe
• Hilfsstoffe
• Grundlagen

Der Apotheker darf ohne Rücksprache mit dem Arzt die Grundlage einer halbfesten Zubereitung ändern, sofern das System der halbfesten Zubereitung (Ein- oder Zweiphasensystem, Salbe oder Creme, W/O- oder O/W-Creme) gleich bleibt.

• Sind alle Ausgangsstoffe mit Prüfzertifikat erhältlich?
  Sollte es sich bei der vom Arzt verschriebenen Grundlage um ein Kosmetikum oder ein Medizinprodukt handeln, darf dieses nur verarbeitet werden, sofern es nach arzneimittelrechtlichen Vorschriften hergestellt und geprüft wurde, also pharmazeutische Qualität aufweist.
  Liegt ein Prüfzertifikat vor, mit dem der Hersteller die pharmazeutische Qualität bestätigt, oder ein Analysenprotokoll, mit dem die Charge nach Arzneimittelgesetz durch die verantwortliche sachkundige Person freigegeben wurde, darf die verschriebene Grundlage für die Rezepturherstellung verwendet werden.
• Passen die vom Arzt verschriebenen Konzentrationen der Wirk- und Hilfsstoffe zum Therapiekonzept?
• Ist die physikalisch-chemische Stabilität der Zubereitung gegeben?
  • Der rezeptierbare pH-Bereich mehrerer Wirkstoffe/ Einzelkomponenten sollte sich ausreichend groß überlappen. Vorsicht bei Konservierungsmittelzusatz! Auch hier gibt es pH-Optima.
  • Ist das Primärbehältnis geeignet?

Mikrobiologische Stabilität

• Haben die Rezepturbestandteile antimikrobielle Eigenschaften? Falls ja, sind diese ausreichend?
• Ist die eingesetzte Grundlage evtl. vorkonserviert?
• Falls zu konservieren ist, welcher Konservierungsstoff eignet sich?
• Sind Laufzeit (Tag, Monat, Jahr) und Aufbrauchfrist bekannt?

FAZIT: Keine Herstellung vor Beseitigung sämtlicher Unklarheiten.

Dokumentationsformulare für die Plausibilitätsprüfung sind zum Beispiel beim Govi-Verlag oder beim Deutschen Apotheker-Verlag erhältlich.

Tipp: Bei standardisierten Rezepturen ist die Plausibilitätsprüfung einfacher, weil Stabilität und Kompatibilität gegeben sind. In diesem Fall kann auch von unbedenklichen Stoffen und therapeutisch üblichen Wirkstoffkonzentrationen ausgegangen werden. Allerdings müssen auch bei standardisierten Rezepturen eventuelle Anwendungsbeschränkungen, z.B. bei Kindern oder Schwangeren, berücksichtigt werden.

Literaturtipps
Für eine Plausibilitätsprüfung von freien Rezepturen kann folgende Literatur herangezogen werden:

• DAC/NRF-Rezepturhinweis „Plausibilitätsprüfung der Rezeptur“
  (Hinweis: zur Nutzung des Direktlinks bitte zuvor auf www.dac-nrf.de einloggen, ansonsten: www.dac-nrf.de > Für Abonnenten > Rezepturhinweise)
• NRF-Rezepturhinweis „Nutzen/Risiko-Beurteilung bei Rezepturarzneimitteln und zur Ausgangsstoffqualität“
• www.plausi-check.de der pharma4u-Plattform
• Tabellen zu Rezeptur und Defektur aus Herbert Gebler „Tabellen für die Pharmazeutische Praxis“, Deutscher Apotheker Verlag
• DAC/NRF-Rezepturhinweis „Nitritbildner in Externa“
  (Hinweis: zur Nutzung des Direktlinks bitte zuvor auf www.dac-nrf.de einloggen, ansonsten: www.dac-nrf.de > Für Abonnenten > Rezepturhinweise)

Weitere Informationen:

Bedenkliche Rezepturarzneimittel – Liste der AMK[PDF]

BAK-Leitlinie „Herstellung und Prüfung der nicht zur parenteralen Anwendung bestimmten Rezeptur- und Defekturarzneimittel“

Kommentar zur BAK-Leitlinie „Herstellung und Prüfung der nicht zur parenteralen Anwendung bestimmten Rezeptur- und Defekturarzneimittel“

Wirkstoffdossiers für externe dermatologische Rezepturen der GD Gesellschaft für Dermopharmazie (Stand: 19.11.2009)

Musterbriefe für die Kommunikation mit dem Arzt (Hinweis: zur Nutzung des Direktlinks bitte zuvor auf www.dac-nrf.de einloggen, ansonsten: www.dac-nrf.de > Tools > Kommunikation mit dem Arzt)

Plausibilitätscheck bei pharma4u

Inkompatibilitäten sind Unverträglichkeiten zwischen zwei oder mehr Bestandteilen eines Rezepturarzneimittels. Sie können zwischen Wirk- und Hilfsstoffen, aber auch als Wechselwirkung von Wirk- und/oder Hilfsstoffen mit dem Primärpackmittel auftreten.

Man unterscheidet

• manifeste Inkompatibilitäten (sofort erkennbar) und
• larvierte Inkompatibilitäten (versteckt, nicht sofort erkennbar).

Vermeiden von Inkompatibilitäten

1. Kationische Stoffe nicht mit anionischen Stoffen kombinieren
2. Phenolische oder grenzflächenaktive Stoffe nicht mit nichtionischen PEG-haltigen Hilfsstoffen oder Celluloseethergelen kombinieren
3. Grenzflächenaktive Stoffe nicht mit wasserhaltigen, lipophilen Cremes (W/O) kombinieren
4. Salben und Cremes nur mit identischen Systemtypen mischen

Galenisches Profil standardisierter Dermatikagrundlagen
(NRF-Tabellen für die Rezeptur)

Hinweis: zur Nutzung des Direktlinks bitte zuvor auf www.dac-nrf.de einloggen, ansonsten: www.dac-nrf.de > Tabellen für die Rezeptur > Galenisches Profil standardisierter Dermatikagrundlagen)

Begünstigende Faktoren für Inkompatibilitäten

• hohe Anzahl von Bestandteilen
• geringe Stabilität einzelner Bestandteile
• hohe Anzahl funktioneller Gruppen
• ionische Substanzen
• Wassergehalt

Die häufigsten Ursachen von Inkompatibilitäten

• Instabilitäten und Zersetzung (u.a. durch pH-Verschiebung)
• Reaktionen zwischen Kationen und Anionen (bei Dissoziation in Wasser)
• phenolische Stoffe mit Hydrogelbildnern vom Cellulosetyp
• phenolische Stoffe mit nichtionischen Emulgatoren vom PEG-Typ
• grenzflächenaktive Stoffe mit lipophilen Cremes (=hydrophobe Cremes)
• grenzflächenaktive Stoffe mit nichtionischen Emulgatoren vom PEG-Typ (bei höherem Wassergehalt)
• Kombination unterschiedlicher Grundlagentypen vermeiden, also nur gleiche Vehikeltypen (Phasenlagen) mischen

Der Einfluss des pH-Wertes

• relevant nur in wasserhaltigen Zubereitungen
• der pH-Wert entscheidet, ob der Wirkstoff in der
  wirksamen Form vorliegt (geladen oder frei)
  (Wirkstoffe und Konservierungsmittel liegen oft als
  Säuren oder Basen vor)
• der pH-Wert beeinflusst zudem die chemische Stabilität (Hydrolyse von Estern oder Amiden)

Konsequenzen:

• grundsätzliche Überprüfung des pH-Wertes
• Einstellen des pH-Optimums mit Citronensäure (= pH-Absenkung) oder Trometamol (pH-Anhebung)
• Pufferzusatz bei pH-Optimum im schwach sauren Bereich
• evtl. Vorkonservierung der Salbengrundlage beachten
• im Fall von Wirkstoffen mit unterschiedlichen rezeptierbaren pH-Bereichen sollte eine Schnittmenge von 1,5 pH-Einheiten oder mehr bezüglich des pH-Optimums bestehen
• Haltbarkeit bei Bedarf verkürzen

Kation-Anion-Wechselwirkung

Durch eine Wechselwirkung zwischen Kationen und Anionen bilden sich Salze, die i. d. R. eine schlechtere Löslichkeit als die Ausgangsstoffe zeigen. Dadurch es kommt zu Ausfällungen und einem Wirkungsverlust.

Achtung: Auch Hilfsstoffe können ionisch sein und müssen auf Kompatibilität geprüft werden (z.B. Wasserhaltige Hydrophile Salbe. die jetzt nach dem neuen DAB 2015 in Anionische Hydrophile Creme umbenannt worden ist).

Konsequenzen:

• Anionen und Kationen dürfen im wässrigen Medium niemals aufeinander treffen
  • einer der ionischen Stoffe muss ausgetauscht werden
  • oder getrennte Zubereitung mit alternierender Anwendung
• Regel: kationische Wirkstoffe + nichtionische O/W-Cremes,
  kationische Wirkstoffe + nichtionische Hydrogele
• Phasenlage muss erhalten bleiben

Nichtionische Salbengrundlagen	Gängige Beispiele
Hydrophobe Salben (Kohlenwasserstoffgele)	Vaseline, weiß und gelb Ph. Eur., Einfache Augensalbe DAC
Lipophile Gele (Oleogele)	Hydrophobes Basisgel DAC
Wasseraufnehmende Salben vom W/O-Typ (W/O-Absorptionssalben)	Wollwachsalkoholsalbe DAB Emulgierendes hydrophobes Basisgel DAC Emulgierende Augensalbe (NRF 15.20.)
Lipophile Cremes (W/O-Cremes)	Weiche Salbe (Ungt. Molle) DAC Lanolin DAB Wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe DAB (Eucerin) Hydrophobe Basiscreme DAC (NRF S.41.)
Amphiphile Creme	Basiscreme DAC
Wasseraufnehmende Salben vom O/W-Typ (O/W-Absorpitonssalben)	Unguentum Cordes
Hydrophile Cremes (O/W-Cremes)	Nichtionische Hydrophile Creme DAB Nichtionische Hydrophile Creme SR DAC (NRF S.26.) Nichtionisches Wasserhaltiges Liniment DAC (NRF S.39.)
Hydrophile Lotion (O/W-Lotion)	Hydrophile Basisemulsion DAC (NRF S.25.) (Hydrophile Hautemulsionsgrundlage)
Hydrophiles Gel	Hydroxyethylcellulosegel DAB

Phenolische Stoffe, nichtionische Tenside (PEG-Typ) oder Celluloseether

Die Hydroxylgruppe des Phenols geht elektrostatische Wechselwirkungen mit Estern ein. Dadurch kommt es zu einem Wirkverlust durch z.B.

• Brechen der Emulsion (macrogolhaltige Emulgatoren) oder
• Verflüssigung von Hydrogelen (Celluloseether als Gelbildner).

Konsequenzen:

• bei Kombination von Cellulosegel mit phenolischem Stoff Austausch der Gelgrundlage gegen carmellose- oder carbomerhaltige Gelgrundlagen
• für W/O-Cremes
  • phenolische Wirkstoffe + anionische Emulgatoren
  • phenolische Wirkstoffe + neutrale Emulgatoren (macrogolfrei)
• für Hydrogele
  • phenolische Wirkstoffe + anionische Hydrogelbildner
  • phenolische Wirkstoffe + neutrale Hydrogelbildner (ohne Etherbrücken)

Mizellen- und Mischmizellenbildung

Mögliche Wechselwirkungen:

• Solubilisation = Einschließen phenolischer Substanzen in Mizellen (wässrigen Lösungen)
• Mischmizellenbildung mit grenzflächenaktiven Wirkstoffen

Folgen von Mischmizellen:

• Wirkverminderung oder Wirkverlust
• Konservierungsmittel (Parabene) können so der
  wässrigen Phase entzogen werden (mikrobielle
  Instabilität)
• Funktionsverlust des Emulgators/Gelbildners

Problemlösung:

• Verwendung wasserfreier Grundlagen oder
• Wollwachsalkoholsalbe mit Wassergehalt < 20 % oder
• anionische, hydrophile Cremes (mit anionischen Emulgatoren)

Bitte beachten: Ein Austausch der Grundlage ist in diesen Fällen auf jeden Fall mit dem verschreibenden Arzt abzustimmen!

Kombination von Salbengrundlagen

Mögliche Probleme beim Mischen verschiedener Vehikelsysteme:

• Brechen der Creme (Emulgatoren stören sich)
• Phasenumkehr (Bancroft´sche Regel)
• inhomogene Wirkstoffverteilung durch Umlagerung der
  dispersen Phase
• fehlende Anpassung an den Hauttyp

Das Mischen von O/W- und W/O-Systemen ist galenisch und therapeutisch nicht sinnvoll, da sie für unterschiedlich beschaffene Hautareale geeignet sind.

Nach § 7 ApBetrO handelt es sich hier um eine Unklarheit, die vor der Herstellung zu beseitigen ist.

Vehikelwahl nach Erkrankung	Vehikelwahl nach Hauttyp
Akutes Stadium: hydrophil, wärmeziehend und austrocknend – hydrophile Emulsion – feuchter Umschlag – Schüttelmixtur	Seborrhoische Haut: – hydrophile Cremes und Emulsionen (O/W) – Schüttelmixturen – Hydrogele – alkoholische Lösungen/Tinkturen
Subakutes bis chronisches Stadium: hydrophob mit Okklusionseffekt und Tiefenwirkung – lipophile Emulsion (W/O) – Salben, Oleogele	Sebostatische Haut – lipophile Cremes und Lotionen (W/O) – wasseraufnehmende und hydrophobe Salben – Pasten und Ölbäder

Literaturtipps zum Thema Inkompatibilitäten

• DAC/NRF Tabellen für die Rezeptur
• NRF-Rezepturhinweis „Unverträglichkeiten bei Dermatika“
• Tabellen für Rezeptur und Defektur aus Herbert Gebler „Tabellen für die Pharmazeutische Praxis“, Deutscher Apotheker Verlag
• Caelo-Spezial (Doc-Check-Login erforderlich)
• Caelo-Rezepturfächer
• Asche-Basis-Rezepturen
• Dr. Wolff Rezepturbroschüre, Prüfvorschriften, Analysenzertifikate (Doc-Check-Login erforderlich)
• Rezeptur-Scheibe (Govi-Verlag)

Weitere Informationen:

Rezepturhinweis „Unverträglichkeiten bei Dermatika“ des DAC/NRF

Galenisches Profil standardisierter Dermatikagrundlagen (NRF-Tabellen für die Rezeptur)

Eine Ursache für Über- oder Unterdosierungen in Rezepturen können einerseits Flüchtigkeitsfehler, aber auch echte Rechenfehler beim Berechnen der Einwaagen sein. Dahinter könnte ebenso ein nicht berücksichtigter Einwaagekorrekturfaktor stecken wie auch ein Irrtum beim Umrechnen des eingesetzten Rezepturkonzentrates. Schließlich kann ein simpler Flüchtigkeitsfehler, zum Beispiel beim Übertragen von Zahlenwerten, oder ein Verwechseln der Einheit gravierende Folgen haben.
Um Folgefehler zu vermeiden, empfiehlt es sich,

• Berechnungen in der Rezeptur in Ruhe vorzunehmen,
• jeden Schritt sauber aufzuschreiben,
• Double-Checks der Ergebnisse durchzuführen und
• besonders bei kritischen Rechenwegen die Kollegin oder den Kollegen ebenfalls rechnen zu lassen (Vier-Augen-Prinzip).

Die meisten Rechnungen in der Rezeptur lassen sich per Dreisatz lösen. Hier sollte der jeweilige Ansatz „auf Plausibilität geprüft“ werden.

Cave Einwaagekorrekturfaktor!

Wird der Einwaagekorrekturfaktor (EKF) vernachlässigt oder bei Einsatz von Stammlösungen oder Stammverreibungen falsch umgerechnet, besteht die Gefahr einer unter Umständen gravierenden Über- oder Unterdosierung.

Der Einwaagekorrekturfaktor f muss für jede neue Charge einer Substanz (bei Wirk- und Konservierungsstoffen, nicht bei Hilfsstoffen) neu ermittelt werden und auf drei Nachkommastellen genau auf dem Vorratsgefäß angegeben werden. Mit diesem Wert wird die errechnete Solleinwaage multipliziert, um die tatsächliche Solleinwaage zu bestimmen.

Warum muss eine Einwaagekorrektur vorgenommen werden?

• um einen chargenbedingten Mindergehalt auszugleichen
• um einen im Ausgangsstoff enthaltenen Wasseranteil zu berücksichtigen

Wann ist eine Einwaagekorrektur vorzunehmen?

• wenn ein Mindergehalt des Wirkstoffes von mehr als 2 % vorliegt

Wie geht man bei einer Einwaagekorrektur vor?

• Berechnung eines individuellen Korrekturfaktors f auf drei Nachkommastellen genau gemäß NRF I.2.1.1. unter Verwendung der Angaben auf dem Prüfzertifikat (Hinweis: zur Nutzung des Direktlinks zuvor bitte auf www.dac-nrf.de einloggen)
• Ist ein Korrekturfaktor bereits auf dem Substanzgefäß angegeben, ist die Korrektheit bei der Eingangskontrolle durch Nachrechnen zu kontrollieren.

EKF-Online-Rechner des DAC/NRF

Verfahrenstipps für die Praxis

• Korrekturfaktor f direkt bei der Eingangsprüfung berechnen
• Korrekturfaktor auf dem Stand- bzw. Vorratsgefäß aufbringen
• verordnete Substanzmenge (= Soll-Einwaage) mit dem errechneten Korrekturfaktor f multiplizieren
• sofern ein Mindergehalt des Wirkstoffes vorliegt (wenn also f > 1), resultiert eine höhere Substanzeinwaage als verordnet
• Achtung: auf dem Etikett nicht die korrigierte Einwaage, sondern die ursprünglich verordnete Substanzmenge (= Soll-Einwaage) angeben
• bei der Berechnung des Rezepturpreises die korrigierte Einwaagemenge zugrunde legen
• bei Substanzgehalten über 100 % erst ab einem Mehrgehalt von 10 % (Substanzgehalt > 110 %) den Einwaagekorrekturfaktor ermitteln (Faktor f dann < 1)

Achten Sie auf eine ggf. unterschiedliche chemische Struktur der Wirkstoffe (unterschiedliche Molekulargewichte)
Beispiele:

• wasserfreies Salz (Atropinsulfat) wurde verordnet, der Ausgangsstoff liegt laut Analysenzertifikat in der Hydratform vor (Atropinsulfat-Monohydrat)
• Gehaltsangabe im Prüfzertifikat von Riboflavinphosphat-Natrium bezieht sich auf Riboflavin als wasserfreie Substanz

Verwechslungsgefahr Salz, Ester, Base

Arzneistoff	mögliche Verwechslung mit
Betamethason-17-valerat	Betamethason (topisch nahezu unwirksam) Betamethason-21-valerat (nur 15 % Wirksamkeit)
Clobetasol-17-propionat	Clobetasol (topisch nahezu unwirksam)
Dexamethason	Dexamethasonacetat
17ß-Estradiol(-hemihydrat)	17α-Estradiol, Estradiolbenzoat
Hydrocortison	Hydrocortisonacetat
Prednisolon	Prednisolonacetat
Testosteron	Testosteronpropionat
Triamcinolonacetonid	Triamcinolon (topisch nahezu unwirksam)

Eine korrekte und möglichst präzise Einwaage eines Arzneistoffs ist eine entscheidende Voraussetzung, um Über- oder Unterdosierung des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe in einer Rezeptur zu vermeiden. Ein Einwaagefehler lässt sich während der Herstellung nicht mehr korrigieren!

Wichtige Maßnahmen, um Wägefehlern vorzubeugen

• jeden Tag:
  – Einschalten: Waage am besten morgens gleich zu Beginn einschalten (da 30-minütige Anwärmzeit, evtl. im Stand-by-Modus belassen)
  – Temperieren: Waage muss sich an die Umgebungstemperatur anpassen (z.B. nach dem Lüften der Rezeptur relevant, entsprechende Wartezeit einplanen)
  – Nivellieren: Luftblase (Libelle) muss sich in der Mitte der Markierung befinden, evtl. durch Drehen an den Stellfüßen richtig ausrichten
  – Justieren bei Waagen mit vollautomatischer isoCAL-Funktion durch Drücken der isoCAL-Taste nach der Anwärmzeit
  – ansonsten arbeitstägliche Funktionsüberprüfung und Kalibrierung (wenn Justieren nicht möglich) durch Auflegen externer Prüfgewichte bekannter Masse
• Drogen aus Gründen der Hygiene nicht in der Rezeptur abwiegen (separater Arbeitsplatz für die Herstellung von Teemischungen erforderlich)
• Auswahl einer geeigneten Waage und eines sinnvollen Wägemodus
• zu Beginn Wägeteller abnehmen und mit 70%igem 2-Propanol (Isopropanol) desinfizieren
• möglichst kleine und leichte Wägeunterlage verwenden
• Wägeunterlage in der Mitte des Wägetellers auflegen, die Wägeunterlage sollte seitlich nicht über den Tellerrand ragen
• Substanz mittig auf dem Wägeschiffchen einwiegen
• verschüttetes oder verspritztes Wägegut sofort mit einem Pinsel oder Tuch entfernen
• Vier-Augen-Prinzip, insbesondere bei kritischen Einwaagen (z.B. Kinderdosierungen, geringe Wirkstoffeinwaagen)
• Eichpflicht alle zwei Jahre beachten

Waagen in der Apothekenrezeptur

In der Apothekenrezeptur kommen elektronische Digitalwaagen zum Einsatz, die alle zwei Jahre geeicht werden müssen:

Genauigkeitsklasse I = Fein-oder Analysenwaage
(Anzeige: 4 Stellen hinter dem Komma)

Genauigkeitsklasse II = Präzisions- oder Rezepturwaage
(Anzeige: 2 Stellen hinter dem Komma)

Das Eichsiegel dokumentiert die ordnungsgemäße Eichung.
Mindestens 10 Wochen vor Ablauf der Eichfrist ist die erneute Eichung beim Eichamt zu beantragen.

Hier gelangen Sie zum Formular für einen Eichantrag beim Landesbetrieb Mess- und Eichwesen Nordrhein-Westfalen.

Was ist beim Aufstellen einer Waage zu beachten, um beim Wiegen konstante und zuverlässige Werte zu erhalten?

• Waagen müssen waagerecht und auf einer ebenen Fläche stehen
• Fein- und Präzisionswaagen sollten möglichst nah beieinander aufgestellt sein (kurze Wege)
• Waagen möglichst selten bewegen
• stabiler und erschütterungsfreier Wägetisch
• nicht am Fenster oder an der Heizung (CAVE: Zugluft) aufstellen
• kein Betrieb unter laufendem Abzug
• nicht direkt neben Geräte, die Erschütterungen erzeugen (z.B. automatische Rührsysteme), aufstellen
• nicht in die Nähe von Magneten stellen

Anforderungen an die Genauigkeit der Einwaage

Siehe NRF I.2.9.4 „Notwendige prozentuale Genauigkeit“
www.dac-nrf.de (Login erforderlich)

Mit zunehmender Belastung nimmt die Genauigkeit einer Waage ab, daher für geringe Substanzmegen ein leichtes Wägeschiffchen verwenden.

Wägetechnik und Tarafunktion

• Tara-Modus
• Differenz-Modus
• Zuwaage-Modus

Vor- und Nachteile sowie Einsatzgebiete der verschiedenen Wägetechniken sind im DAC/NRF I.2.9.3. „Mindesteinwaage, Taraeinrichtung und Wägetechniken“ erläutert.
www.dac-nrf.de (Login erforderlich)

Weitere Informationen:

Mustervorlagen des ZL – Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker für Waagen (Gerätekurzanweisung, Kalibrieranweisung für Waagen etc.)

Downloads:

Merkblatt Mess Und Eichrecht Bayerische Landesapothekerkammer

Einige halbfeste Zubereitungen lassen sich mit einem elektrischen Rührsystem herstellen. Rührparameter und Herstellungsbedingungen variieren in Abhängigkeit vom herzustellenden Produkt. Wenn Sie in Ihrer Apotheke ein halbautomatisches Rührsystem nutzen, erläutern Bedienungsanleitung bzw. Gerätebeschreibung des Herstellers die richtige Vorgehensweise je nach Rezeptur.

Wichtige Hinweise zu elektrischen Rührsystemen

• für Suspensionszubereitungen gilt: nur sehr fein gepulverte, nach Möglichkeit mikronisierte Ausgangsstoffe einsetzen
• bei geringen Substanzmengen (< 50 mg) zudem geeignete Rezepturkonzentrate einsetzen
• Wirkstoffeinwaage nach dem Sandwichprinzip: Salbengrundlage vorlegen, Wirkstoff darauf verteilen, Salbengrundlage auffüllen
• das richtige Einfüllen des Wirkstoffs hat in Abhängigkeit von der Menge unterschiedlich zu erfolgen (Bedienungsanleitung und Gerätebeschreibung des Herstellers beachten)
• Wirkstoff niemals ausschließlich zentral auftragen
• Flüssigkeiten zum Schluss einwiegen
• Wahl der Rührparameter je nach Darreichungsform bzw. Grundlage und Ansatzgröße

Gerätebeschreibungen (Handbücher) in der Nähe des Gerätes aufbewahren
Für den Fall, dass die Bedienungsanleitung bzw. Gerätebeschreibung nicht mehr in der Apotheke vorhanden sein sollte, können Sie sich diese vom Hersteller zusenden lassen oder aus dem Internet herunterladen.

Links zu Bedienungsanleitungen, Herstellerinformationen und weiteren Informationen über halbautomatische Rührsysteme finden Sie unter den ersten drei Links in der rechten Spalte. Bitte stellen Sie sicher, dass sich die jeweiligen Informationen exakt auf den Gerätetyp Ihres Topitec®- oder Unguator®-Mischsystems beziehen.

BAK-Rezepturstandards
Die Standards für die Rezepturherstellung der Bundesapothekerkammer bieten eine Reihe nützlicher Hilfestellungen in der Rezeptur, darunter Hinweise zu allgemeinen Maßnahmen zur Hygiene und zum Arbeitsschutz (S. 07 – 08) sowie eine Erläuterung des BAK-Farbkonzeptes (S. 03 – 05), um die notwendigen Schutzmaßnahmen je nachdem, welche/r Gefahrstoff/e verarbeitet werden sollen, schnell erkennen zu können.

Darüber hinaus enthalten die BAK-Rezepturstandards detaillierte Empfehlungen für eine gute Herstellungspraxis der wichtigsten Darreichungsformen in der Rezeptur, wobei jeweils unterschieden wird zwischen Rezepturen ohne CMR-Stoffe der Kategorie 1A oder 1B und solchen, die CMR-Stoffe der Kategorie 1A oder 1B enthalten. Die allgemein gehaltenen BAK-Rezepturstandards können jedoch nicht spezielle Herstellungsanweisungen für bestimmte Rezepturen, wie zum Beispiel konkrete NRF-Vorschriften, ersetzen.

Zu den BAK-Rezepturstandards (Stand: 23.11.2016) gelangen Sie hier.
(Homepage der ABDA -> Empfehlungen der BAK zu Arbeitsschutzmaßnahmen -> Tätigkeiten mit Gefahrstoffen (in Rezeptur, Labor …) -> Empfehlungen zum Arbeitsschutz -> Rezepturherstellung – Standards für die Gefährdungsbeurteilung)
In diesen Standards für die Rezeptur finden Sie Empfehlungen zu Hygiene und Arbeitsschutz sowie zum Herstellungsvorgang für die einzelnen Darreichungsformen. Ebenso sind in den Standards das Ab- und Umfüllen fester und flüssiger Stoffe und das Verreiben fester Stoffe aufgeführt.

Vorzugsweise sollten für die manuelle Herstellung halbfester Zubereitungen Reibschalen aus Edelstahl verwendet werden, weil darin die Qualität einer weißen Zubereitung besser zu beurteilen ist (sofern keine Inkompatibilitäten zu erwarten sind).

Nicht jede halbfeste Zubereitung lässt sich mit einem elektrischen Rührsystem optimal herstellen. In einigen Fällen liefert die manuelle Herstellung in der Fantaschale ein besseres Ergebnis vor allem in Bezug auf eine homogene Wirkstoffverteilung.

Hinweise zu elektrischen Rührsystemen finden Sie auf dieser Seite unter Herstellung über diesem Thema.

Besonders bei Suspensionszubereitungen mit geringem Wirkstoffanteil ist ein Anreiben von Hand (in der Edelstahlschale) sinnvoll. Hierzu einige Herstellungstipps:

Inhomogene Wirkstoffverteilung bei Suspensionszubereitungen (Wirkstoff unlöslich) vermeiden

• aufgrund der höheren Teilchenzahl ermöglicht der Einsatz mikronisierter Wirkstoffe grundsätzlich eine homogenere Verteilung
• ABER: je feiner die Teilchen, desto größer ihre Agglomerisierungstendenz (Bildung von Pulvernestern)
• daher: Wirkstoff mit einem kleinen Teil der Grundlage oder einer viskosen Flüssigkeit, in der sich der Wirkstoff nicht löst, anreiben
• weiterhin: Rezepturkonzentrate einsetzen und aufschaukeln (Aufschaukelmethode DAC/NRF I.6.3.2)
• zugesetzte Hilfsstoffe sind auf dem Etikett anzugeben

Anreibemittel

• flüssiger Bestandteil der Grundlage oder
• inerter flüssiger Zusatz
• Grundlage

zu beachten:

• Wirkstoff muss im Anreibemittel unlöslich sein
• Anreibemittel im Verhältnis 1 : 1 bis maximal 1 : 10 verwenden
• Anreibezeit ausreichend lang wählen
  (In-Prozess-Kontrolle: homogene Suspension?)
• Deklaration des Anreibemittels auf dem Etikett, sofern nicht in der Grundlage enthalten
• Anreibemittel in der Herstellungsanweisung festlegen und mit Mengenangabe im Herstellungsprotokoll dokumentieren

Vorlagen des DAC/NRF für Herstellungsanweisung, In-Prozess-Kontrolle und Herstellungsprotokoll finden Sie hier.

(Hinweis: zur Nutzung des Direktlinks bitte zuvor auf www.dac-nrf.de einloggen, ansonsten: www.dac-nrf.de > Tools > Arbeitsvorlagen)

Primäre Verpackungsmaterialien

Primärpackmittel sind Behältnisse oder äußere Umhüllungen, die mit dem Arzneimittel in Berührung kommen (§ 1 a ApBetrO), unter Umständen zählen dazu auch Kapselhüllen, wenn sie vor Applikation geöffnet werden.
Je nach Gebrauchsanweisung der Rezeptur, die nach § 2 Arzneimittel-verschreibungsverordnung (AMVV) auf dem ärztlichen Rezept vermerkt sein muss, ist eine geeignete Dosierhilfe/Applikator hinzuzufügen.

Packmittel müssen den Anforderungen der Apothekenbetriebsordnung entsprechen.

Das (Primär)Packmittel bestimmt zudem die Stabilität eines Arzneimittels und ist bereits in der Herstellungsanweisung festzulegen (Schutz vor Oxidation, mikrobiellem Befall, …).

Inkompatibilitäten mit Primärpackmitteln

„Inkompatibilitäten können die Qualität einer Zubereitung massiv beeinträchtigen. Häufige Ursachen sind unter anderem Adsorption, Korrosion und die Zerstörung von Kautschukmaterialien. Vor allem für niedrig dosierte Wirk- und Hilfsstoffe, wie zum Beispiel Benzalkoniumchlorid, sind Adsorptionseffekte bedeutsam.

Aluminiumtuben können durch Zubereitungen mit Aluminiumchlorid-hexahydrat oder Povidon-Iod angegriffen und zerstört werden.

Brom- oder chlorbutylkautschukhaltige Pipetteneinsätze sind nicht geeignet zur Applikation von öligen Augentropfen oder Zubereitungen mit ätherischen Ölen.“

(Quelle: Artikel „Packmittel“ von Dr. Ulrike Fischer und Dipl. Med-Paed. Katrin Schüler in „Die PTA in der Apotheke“, Ausgabe Dezember 2014)

BAK-Leitlinie „Prüfung und Lagerung der Primärpackmittel“

• BAK-Leitlinie „Prüfung und Lagerung der Primärpackmittel“
• Kommentar zur BAK-Leitlinie „Prüfung und Lagerung der Primärpackmittel“
• Arbeitshilfe „Prüfprotokoll Packmittel“
  

BAK-Leitlinie „Herstellung der nicht zur parenteralen Anwendung bestimmten Rezeptur- und Defekturarzneimittel in der Apotheke“

• Tabelle zu möglichen Inkompatibilitäten zwischen Arzneimittel und Packmittel auf den Seiten 23 und 24 im Kommentar zur BAK-Leitlinie „Herstellung und Prüfung der nicht zur parenteralen Anwendung bestimmten Rezeptur- und Defekturarzneimittel in der Apotheke

Definitionen

Laufzeit: Haltbarkeitsdauer unter der Voraussetzung, dass noch kein Anbruch erfolgt ist.

Verfalldatum: das vom Hersteller angegebene Datum, nach dem ein Arzneimittel nicht mehr eingenommen/angewendet werden darf.

Verwendbarkeitsfrist: Zeitspanne, innerhalb der ein Ausgangsstoff, Zwischenprodukt oder Reagenz unter Einhaltung der vorgeschriebenen Lagerung verwendet werden darf.

Aufbrauchsfrist: Zeitspanne ab dem ersten Öffnen der Packung bzw. ab der ersten Entnahme einer Einzeldosis, in der ein Arzneimittel eingenommen/angewendet werden darf.

• Haltbarkeit nach Öffnung des Behältnisses oder nach Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung (§ 14 ApBetrO)
• Haltbarkeit nach Öffnung des Behältnisses oder nach Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung durch den Anwender (§ 11 Abs. 1 Nr. 6b AMG)

(Quelle: DAC/NRF, Glossar in den Allgemeinen Vorschriften, im Wesentlichen nach Ph. Helv. 11, Supplement 1)

Angaben zur Verwendbarkeit und Haltbarkeit im DAC/NRF

Empfohlene Verwendbarkeitsfristen für Rezeptursubstanzen einschließlich Grundlagen und Rezepturkonzentraten:

DAC Anlage I
Verwendbarkeitsfristen und Lagerung von Ausgangsstoffen

DAC/NRF I.4.3.
Haltbarkeitsangaben zu NRF-Rezepturvorschriften

(Hinweis: zur Nutzung der Direktlinks ist ein vorheriges DAC/NRF-Login unter www.dac-nrf.de erforderlich.)

Entscheidungshilfen für Aufbrauchsfristen bei frei komponierten Individualrezepturen

DAC/NRF I.4.2.1
Festlegung der Aufbrauchsfrist nach pharmazeutischer Qualität

Konservierung mikrobiell anfälliger Rezepturen

Bei der Festlegung der Aufbrauchsfrist einer Rezeptur ist auch die Abgabemenge und die mikrobiologische Stabilität mit zu berücksichtigen. In der Regel ist eine geeignete Konservierung mikrobiell anfälliger Rezepturen vorzunehmen.
Die Tabelle „Konservierung der Rezepturen“ des DAC/NRF finden Sie hier (vorheriges DAC/NRF-Login erforderlich).

(www.dac-nrf.de -> Tools -> Tabellen für die Rezeptur -> Konservierung der Rezepturen)

Anbrüche von Fertigarzneimitteln in der Rezeptur

Markengrundlagen bzw. Fertigarzneimittel, die als Rezepturbestandteile vom Arzt verschrieben wurden, sollten nur dann in der Rezepturherstellung zum Einsatz kommen, wenn herstellerseits experimentell gesicherte Daten zur physikalischen, chemischen und mikrobiologischen Qualität und Stabilität vorliegen und damit die geforderte Arzneimittelqualität gegeben ist. Im Fall einer Qualitätsminderung würde der Apotheker haftungs- und ggf. auch strafrechtlich zur Verantwortung gezogen. In vielen Fällen empfiehlt es sich, in Abstimmung mit dem verschreibenden Arzt auf geprüfte, analoge NRF-Rezepturen auszuweichen.

Verwendbarkeitsfristen von Anbrüchen

Im Hinblick auf die Haltbarkeit müssen folgende Faktoren beim Einsatz von Anbrüchen in der Rezeptur berücksichtigt werden:

• Die Laufzeit von Rezepturen, die unter Einsatz von Anbrüchen von Fertigarzneimitteln hergestellt wurden, darf das Verfalldatum des Fertigarzneimittels nicht überschreiten.
• Für das angebrochene Fertigarzneimittel muss eine Verwendbarkeitsfrist festgelegt und auf der Verpackung notiert werden (sie darf das Verfalldatum des Fertigarzneimittels nicht überschreiten).
• Die Aufbrauchsfrist des Fertigarzneimittels (= Dauer der Haltbarkeit nach Anbruch) ist für die Festlegung der Verwendbarkeitsfrist des Fertigarzneimittels nicht allein ausschlagebend, kann aber wichtige Anhaltspunkte für die Beurteilung liefern.

(Quelle: DAC/NRF-Rezepturhinweis „Haltbarkeit von Arzneimitteln“)

Weitere Informationen:

DAC/NRF-Tabelle „Verwendbarkeitsfristen der Dermatikagrundlagen“

DAC/NRF-Tabelle „Empfehlungen zur Festlegung der Aufbrauchsfrist“

DAC/NRF-Tabelle „Konservierung der Rezepturen“

(Hinweis: zur Nutzung der Direktlinks bitte zuvor auf www.dac-nrf.de einloggen (oder folgender Pfad: www.dac-nrf.de > Tools > Tabellen für Rezeptur > je nach Tabellentitel (s.o.) auf einen der letzten drei Links gehen))

Kennzeichnung der Rezepturarzneimittel (§ 14 Abs. 1 ApBetrO)

• Name und Anschrift der Apotheke
• Name des Patienten, Hinweis empfohlen bei Rezepturarzneimitteln für Tiere, die nicht der Gewinnung von Lebensmitteln dienen
• Inhalt nach Gewicht, Rauminhalt oder Stückzahl
• Art der Anwendung, z.B. „zum Auftragen auf die Haut“
• Gebrauchsanweisung
• Wirkstoffe nach Art und Menge oder die Bezeichnung des verwendeten Fertigarzneimittels
• sonstige Bestandteile nach der Art (auch bei standardisierten Rezepturen) oder Bezeichnung des verwendeten Fertigarzneimittels
• Herstellungsdatum
• Laufzeit bei Einzeldosisbehältnissen („verwendbar bis“, konkrete Angabe von Tag, Monat und Jahr)
• Aufbrauchfrist bei Mehrdosenbehältnissen („verwendbar bis“ mit Enddatum der Haltbarkeit nach dem Öffnen oder nach Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung)
• soweit erforderlich Hinweise auf besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung, Anwendung oder Entsorgung, z.B. Umschütteln, Verdünnung vor Gebrauch, Aufbewahrungstemperatur, kein Kontakt mit den Augen, von Zündquellen fernhalten und Hinweise auf Umweltgefahren
  (Bei Umweltgefahren ist ein Entsorgungshinweis verpflichtend! Diese Gruppe der Hinweise darf auch auf einer Packungsbeilage zum Rezepturarzneimittel vermerkt und mitgegeben werden.)
• ggf. Alkoholwarnhinweis nach Arzneimittelwarnhinweisverordnung (AMWarnV)
• ggf. Warnhinweis gemäß Analgetika-Warnhinweis-Verordnung (AnalgetikaWarnHV)

Für die Kennzeichnung der Rezepturarzneimittel zur Anwendung bei Lebensmittel liefernden Tieren sind gemäß § 14 Abs. 3 ApBetrO die Vorschriften des AMG zu beachten.

(Quelle: Kommentar zur BAK-Leitlinie „Herstellung und Prüfung der nicht zur parenteralen Anwendung bestimmten Rezeptur- und Defekturarzneimittel“)

Mit Ausnahme der Wirkstoffe und der sonstigen Bestandteile dürfen keine Angaben auf Latein gemacht werden. Auch Abkürzungen dürfen auf dem Etikett einer Rezeptur nicht verwendet werden.

Weitere Informationen:

Musteretikett und Minimalanforderungen für die richtige Kennzeichnung einer Rezeptur auf der Homepage des Zentrallaboratoriums Deutscher Apotheker (ZL)